一、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的合成（论文文献综述）
李莹,唐春燕,许方亮,李立威[1]（2021）在《4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的合成》文中研究表明以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,经氮氧化、溴代、甲氧基取代合成4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物,该合成工艺简单,原料便宜易得,反应条件温和,且避免了硝化反应等危险工艺,易于实施工业化生产。目标化合物结构经HNMR、MS确证。
刘昌盛[2]（2021）在《N-O-N/N-S-N型亚铜螯合物的合成及其甲醇氧化羰基化催化性能研究》文中提出氯化亚铜的配合物用于催化甲醇液相氧化羰基化反应有20多年的历史,但是如何使催化剂在催化效率、使用寿命及腐蚀性三个方面高效协调仍然是一个十分具有挑战性的研究课题,其中作为催化剂性能的决定性因素的配位原子及配体的整体结构特点仍然是大家极少涉及的研究领域。本实验室多年来设计并合成了多种N-N-N型三齿配体,在将其亚铜螯合物进行甲醇液相氧化羰基化催化制备碳酸二甲酯的实验中积累了大量的研究成果。本课题准备在配位强度的变化方面进行进一步的探索,将原来的N-N-N型配体设计成N-O-N和N-S-N型三齿配体,制备新型的氯化亚铜螯合物,并用之于甲醇液相氧化羰基化实验,研究不同配位强度对催化性能的影响,为开发工业应用型催化剂奠定理论和实践基础。第一章的内容是关于碳酸二甲酯（DMC）及其催化剂的文献综述。介绍了DMC的工业领域的现状,分析了合成DMC的工艺优劣,并对DMC合成的反应机理进行了概述,最后在理论分析的基础上提出了本论文的研究方向。第二章和第三章的内容是关于2,5-二（2-吡啶基）-3,4-二羟基呋喃及其衍生物、2,5-二（2-吡啶基）-3,4-二羟基噻吩及其衍生物、相关氯化亚铜配合物的合成。实验中以2-吡啶甲醇、硫化钠、2-氯甲基吡啶盐酸盐为主要原料,首先合成二吡啶基甲醚（或硫醚）,然后与草酸二乙酯进行关环反应,最后进行O-烷基化制备系列配体。所有化合物均通过各种表征技术进行了结构确证。第四章的内容是配合物在模拟工业条件下进行甲醇液相氧化羰基化催化性能的测试,所有反应均在120℃、2.4 MPa条件下的高压反应釜中完成,并通过气相色谱数据分析得到催化剂性能数据,如甲醇转化率、DMC选择性、时空转化率及对不锈钢316L的腐蚀率。实验发现2,5-二（2-吡啶基）-3,4-二羟基呋喃己基化氯化亚铜配合物具有较好的综合催化效果:5小时内平均时空转化率达0.903（g.DMC/g.cat.h）,DMC选择性为72.3%,腐蚀率是2.141 g/（m2·h）,与实验室原来三齿含氮配体氯化亚铜配合物的催化性能相比较,其在催化活性上有明显的提高。但是,含噻吩基团的类似结构催化剂综合催化效果不佳。这项研究成果对今后设计新型高效氧化羰基化催化剂提供了重要的思路。
顾一飞[3]（2021）在《基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成》文中认为纤维化的主要特征是细胞外基质的过渡沉积,而细胞外基质的主要成分是胶原蛋白。胶原蛋白的含量约占人体蛋白质总量的三分之一和人体皮肤干重的四分之三,其生物学合成过程主要包括一系列原胶原的翻译后修饰,其中修饰过程需要5种酶的参与,包括3种胶原蛋白羟化酶和2种胶原蛋白糖基转移酶。在3种胶原蛋白羟化酶中,胶原脯氨酰-4-羟化酶（C-P4H）能够将原胶原中（2S）-脯氨酸转化为成熟胶原蛋白三螺旋结构稳定所必需的（2S,4R）-4-羟基脯氨酸。因此C-P4H被认为是治疗纤维化疾病的重要靶点之一。现阶段C-P4H抑制剂的研究仍然处于起始阶段。已发现的C-P4H抑制剂都存在许多相同的问题,如细胞活性差,脱靶效应强,细胞毒性高。因此本课题首先在全面总结前期已报道的C-P4H抑制剂构效关系的基础上,设计、合成新型小分子化合物,以期寻找新的细胞活性佳的C-P4H小分子抑制剂。其次,C-P4H抑制剂的是否具有器官靶向性是能否成功研发C-P4H抑制剂的关键之一,因此本文还针对肾靶向载体连接片段进行研究。本课题的研究工作主要包括以下部分:一、化合物的设计、合成与细胞活性筛选在化合物的设计初始阶段,以基于C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位修饰方案以及文献总结的C-P4H抑制剂结构与活性关系为基础,在[2,2’-联吡啶]-5,5’-二羧酸的单侧羧酸邻位引入甲氧基,设计成新型4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构并进行结构修饰合成21个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:其中有15个化合物具有不同程度的细胞活性。此研究为进一步设计细胞活性更好的C-P4H抑制剂指明方向。在化合物深入设计阶段,以4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构,生物电子等排原理以及单侧吡啶环羧基间位修饰方案为基础,拟以双氮杂环（吡嗪,嘧啶,咪唑）替换4-甲氧基吡啶结构设计新型骨架结构,同时考虑到嘧啶具有多种生物活性,所以选择2-（2-吡啶基）嘧啶骨架为主要研究对象并进行结构修饰合成49个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:15个化合物对HSC-T6细胞的抑制活性强于阳性对照药吡非尼酮（PFD）、2,4-PDCA和bipy55’DC,其中6-（5-（对甲苯甲氨基甲酰基）嘧啶-2-基）烟酸乙酯（3-12q）和6-(5-（（（3,4-二氟苯基）氨基甲酰基）嘧啶-2-基）烟酸乙酯（3-12u）的细胞的活性最佳,IC50值分别为45.69μM和45.81μM。最后,基于2-（2-吡啶基）咪唑骨架衍生物的C-P4H抑制活性和细胞活性,文献总结的构效关系以及单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案,设计了三个系列咪唑并萘啶类骨架结构,并进行结构修饰合成了60个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其细胞活性。该类化合物的溶解性和细胞活性较差。由于已知C-P4H抑制剂普遍无细胞活性,因此以增强目标化合物的细胞活性为主要目标。在化合物的设计、合成与细胞活性筛选阶段,共合成三大类131个新型小分子化合物,其中2-（2-吡啶基）嘧啶类化合物（3-12q和3-12u）表现出较好的抗纤维化细胞活性。研究结果证明了单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案的可行性,并为下一步研究奠定基础。二、化合物3-12q与3-12u的抗纤维化机制研究基于131个化合物的细胞活性筛选结果,选择化合物3-12q和3-12u进行抗纤维化机制研究。本文采用天狼猩红染色实验测试化合物3-12q和3-12u对总胶原蛋白的抑制情况;采用ELISA实验检测化合物3-12q和3-12u对I型胶原蛋白的影响;采用羟脯氨酸含量测定的方法判断化合物3-12q和3-12u对C-P4H的抑制情况。研究结果表明:1.化合物3-12q和3-12u能够以剂量依赖性的方式降低HSC-T6细胞中总胶原蛋白的含量,且明显好于阳性对照药吡非尼酮。2.化合物3-12q与3-12u能够明显减少HSC-T6细胞中I型胶原蛋白的含量,且化合物3-12q的作用效果稍微强于化合物3-12u。三、谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的设计、合成与体外释放C-P4H蛋白在人体大部分器官中广泛表达,将C-P4H抑制剂送达肾脏,而不影响其它正常器官的功能已成为能否将C-P4H抑制剂用于肾纤维化疾病治疗的关键之一,因此本文对肾靶向载体连接片段进行研究。基于N5-苯基谷氨酰胺能够被肾脏中丰富存在的γ-谷氨酰转肽酶快速识别转化,从而设计合成全修饰谷氨酰胺肾靶向载体连接片段,并在体外考察其释放药物活性成分的能力。研究结果表明,化合物S4682-Gln能够在PBS缓冲溶液中稳定存在,而当仅有γ-谷氨酰转肽酶存在的情况下,化合物S4682-Gln释放出部分C-P4H抑制剂S4682,说明所设计的新型全修饰谷氨酰胺载体连接片段具有潜在的肾靶向性作用。但是进一步实验发现这类化合物在血浆中不稳定。该研究成果为进一步研究肾靶向性C-P4H抑制剂奠定基础。综上所述,本论文以增强C-P4H抑制剂细胞活性为主要目标。以基于对已报道的C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案和对已报道全部C-P4H抑制剂构效关系的分析总结为基础,共设计五种相互联系的新型骨架结构,成功合成131个新型小分子化合物。这些化合物拓展了C-P4H抑制剂的结构类型。通过HSC-T6细胞评价化合物的抗纤维化细胞活性,其中2个化合物（3-12q和3-12u）在细胞中表现出较好的活性,并且能够以剂量依赖性的方式减少HSC-T6细胞中的I型胶原蛋白和总胶原蛋白的含量。此外谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的研究也为肾靶向C-P4H抑制剂的研究奠定靶向基础。而化合物深入的生物作用机制和化合物对C-P4H蛋白的具体抑制率测试工作仍在进行中。
刘振涛[4]（2020）在《艾司奥美拉唑镁的合成工艺及质量研究》文中研究表明艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,是全球首个单一异构体质子泵抑制剂。通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸的分泌,适用于胃食管反流性疾病,抑制胃酸的疗效优于奥美拉唑及其他质子泵抑制剂,而且对酸相关性疾病有更好的临床治疗效果。由于艾司奥美拉唑的不稳定性,在实际生产过程中,主要制备成艾司奥美拉唑钠或者艾司奥美拉唑镁。本论文对艾司奥美拉唑镁进行了研究,主要研究方面有以下两种。（1）艾司奥美拉唑镁的合成工艺:以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始物料,先经过醚化反应,得到中间体艾司奥美拉唑硫醚,再对艾司奥美拉唑硫醚进行不对称氧化,用甲苯做溶剂,D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和N,N-二异丙基乙胺为手性辅助试剂,过氧化氢异丙苯为氧化剂,进而得到艾司奥美拉唑,最后经过成盐反应得到艾司奥美拉唑镁,产物不需要进一步纯化就可以达到相关质量标准。同时以目标产物的纯度和收率为判断依据,对反应过程中的反应条件进行了比较筛选,得到最优合成路线。（2）艾司奥美拉唑镁的质量研究:采用红外光谱、核磁共振光谱等方法对反应得到的中间体以及艾司奥美拉唑镁进行结构表征。从艾司奥美拉唑镁的外观等方面考察其性状;检查艾司奥美拉唑镁的水分和干燥失重情况;采用高效液相色谱法测定产物的有关物质和光学异构体;通过原子吸收分光光度计检测镁含量。本论文的创新之处:针对传统的艾司奥美拉唑合成路线复杂,收率较低、产品纯化难度大的现状,以合成工艺优化为主要目的,重点对艾司奥美拉唑制备过程中的不对称氧化反应进行实验研究,获得了实验反应条件温和,工艺操作简单,收率较好,产品纯度高的合成路线。
周忠霞[5]（2020）在《基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价》文中研究指明艾滋病（AIDS）主要由人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染T细胞导致机体免疫功能被破坏的恶性传染性疾病。HIV-1生命周期中的关键作用酶逆转录酶（RT）是设计抑制剂的重要靶点。作用于该靶点的核苷类（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的重要组成部分。其中,因NNRTIs具有高效和抗耐药性的特点,一直是药物研发的热点。但是,长期治疗导致药物抗耐药性效果大大降低,并且长期服药导致的药物毒副作用也不容忽视。此外,HIV潜伏库的存在,致使HAART难以彻底治愈艾滋病。因此,以传统药物设计方法发现新一代高效抗耐药性抑制剂仍十分必要,同时,新技术新策略的引入拓宽药物发现的方法更势在必行。近年来结构生物学的快速发展,大量的小分子/靶蛋白复合物的晶体结构被解析。小分子药物作用模式的阐明为基于靶标结构的药物设计提供了理论基础,同时,人类基因组学的进步和新技术新策略的涌现,也为艾滋病的治愈提供了可能。综上,本论文根据HIV-1 RT的靶标结构特征和适配性,在其左翼疏水性区域开展了结构多样性修饰;另外,受目前新策略的启发,初步开展了基于新策略的抗HIV-1药物研究,以期发现新型高效抗耐药性的先导化合物。靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价。本章主要以第二代NNRTIs上市药物（利匹韦林,RPV）为先导化合物,针对利匹韦林存在的细胞毒性强（含michael受体结构）、溶解度差和临床出现的耐药突变株问题,通过对大量RPV/RT晶体结构的调研,以基于靶点的药物设计、生物电子等排策略为指导“量体裁衣”,对RPV左翼氰基乙烯基作用的NNIBP疏水性区域进行了结构多样性探讨,以期与周围氨基酸残基形成新的结合力,保障活性的同时改善RPV的细胞毒性。本章共设计合成了 3个系列、共计64个结构全新的NNRTIs。采用MTT法和ELISA法对目标化合物进行细胞水平和酶水平的抗病毒活性测试。Series IA以炔基为连接基团的大部分化合物对野生型HIV-1表现出单个纳摩尔到几十个纳摩尔活性。除IA-6b和IA-11b外,其余化合物的EC50介于5-63 nM,均优于NVP。其中,活性最好的化合物IA-6i和IA-61对野生型HIV-1的EC50值均为3.0nM,优于对照药物NVP、DLV、AZT,与EFV和ETV相当。IA-61对HIV-1突变株的抑制作用最强,分别为K103N（EC50=10nM）、E138K（EC50=22 nM）和 RES056（EC50=0.935 μM）。此外,与 RPV（CC50=3.984 μM）相比,有7个化合物的细胞毒性降低1.2-6.3倍,比ETV（CC50=2.2 μM）降低2.3-11.4倍,初步改善了先导化合物的毒性问题。Series IB以三氮唑为连接基团的化合物对HIV-1野生株EC50值在0.029μM-5.62μM范围内。其中,IB-4b（EC50（ⅢB）=0.020 μM,EC50（K103N）=0.043 μM,CC50>241.52 μM）,IB-4c（EC50（ⅢB）=0.013μM,ECs0（K103N）=0.022 μM,CCs0>241.52 μM）和 IB-4g（EC50（ⅢB）=0.014 μM,EC50（K103N）=0.054 μM,CC50=2.1μM）表现出较强的抑制活性同时具有极低的毒性,优于依法韦仑。特别指出的是,IB-4b和IB-4c均表现出极低的细胞毒性和高选择性（SI>10,000）,优于所有对照药物。此外,我们还考察了代表性化合物IB-4b,IB-4c和IB-4g的初步理化性质和早期代谢稳定性,以评价其类药物性质。Series IC-3a-l大部分化合物对野生型HIV-1表现出亚微摩尔到纳摩尔的活性,其 EC50介于 0.06μM-0.67 μM。其中,IC-3a（EC50=0.06μM）的活性最好,优于3TC和NVP。而IC-6a-I化合物的活性整体优于IC-3a-l系列化合物,表明烯基哌啶可容纳性更好。该系列有6个化合物的活性达纳摩尔水平（WT）,EC50介于19-90 nM。另外,所有的化合物均对K103N显示出抑制活性,活性最好的IC-6a的EC50为50 nM,部分化合物对L100I、Y181C和E138K也显示出一定抑制。总体上该系列化合物活性有所下降,细胞毒性增加。基于“四点药效团模型”的噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价。本章以DAPY类化合物的经典四点药效团模型为研究基础,以含噻吩并嘧啶优势骨架的K5a2和25a以及前期发现的抗HIV-1小分子抑制剂IA-61为先导化合物,通过靶向NNIBP中高度保守的疏水性区域,采取基于晶体结构的药物设计和分子杂合等药化设计策略,对先导化合物进行了多样性修饰,以期合成的小分子能够充分结合到NNIBP的四个药效团中,增加小分子与NNIBP的有效作用力,设计并合成了两个系列共27个化合物。Series ⅡA 三个化合物中,ⅡA-6c（EC50=9.0 nM,SI=1130）活性最好,远优于NVP。相比于先导化合物25a,ⅡA-6a-c所有三个化合物的细胞毒性均明显下降,验证了我们设计的初衷。对于突变株RES056,三个化合物表现出亚微摩尔的活性。其中,ⅡA-6b（EC50=153 nM）活性最佳,优于NVP。此外,对三个化合物进行酶活测试的IC50分别是0.86,0.28和0.29 μM,同样优于NVP（IC50=0.59 μM）,证明该类化合物是经典的RT抑制剂。Series ⅡB化合物对HIV-1野生株和大多数突变株具有较好的抑制活性,特别是对K103N突变有明显的抑制作用,并且有多个化合物的抑制活性超过其对野生株的抑制（RF<1）。活性最好的化合物ⅡB-5p对WT、L100I、K103N、Y181C、Y188L 和 E138K 菌株的 EC5o值分别为 9.93、10.5、6.02、18.9、23.9 和23.2 nM。鉴于ⅡB-5p的突出活性,我们进一步对其进行了分子动力学模拟研究,为ⅡB-5p对HIV-1突变株表现出的显着活性提供了合理的解释。随后对ⅡB-5p进行药代动力学性质和急性毒性研究,结果表明HB-5p在大鼠中表现出良好的PK性质,清除率适中,生物利用度高达33.8%。基于新策略的抗HIV-1先导化合物的设计、合成与活性评价。激活&消灭（shock and kill）是广受关注的清除病毒库的策略,而HDAC抑制剂是目前激活HIV潜伏库的首选药,但是目前的潜伏激活剂大都存在毒性较大及激活效果不明显的问题。我们通过分析目前用于潜伏激活的HDAC抑制剂的药效团,采用计算机辅助药物设计、骨架跃迁以及结构多样性导向的药物设计策略构建了以异羟肟酸和酰胺为锌离子螯合基团（ZBG）的小型化合物库,通过对亲脂性基团（CAP）和中间亲脂性链（Linker）的修饰,设计合成了三个子系列化合物。结果显示,有6个化合物表现出明显的潜伏激活活性,其EC50值介于4.71-15.28 μM,其中ⅢB-5a（EC50=8.53μM,CC50=183.38 μM）、ⅢA-8d（EC50=7.17 μM,CC50>217.5 μM）和 ⅢC-a（EC50=4.71 μM,CC50=19.97μM）分别属于三类骨架中活性最好的化合物,抗HIV潜伏库的效力稍弱于目前处于临床研究的SAHA（EC50=1.21 μM,CC50=0.78 μM）,但是三个化合物的细胞毒性远低于已报导的SAHA细胞毒性。因此,我们筛选得到的结构具有明显的优势。另外,我们对合成的化合物筛选了其抑制HIV复制的效力,系列ⅢA-8a-d对HIV-1野生株具有纳摩尔水平抑制效果。而具有较强潜伏激活效果的化合物ⅢA-8d也表现出了极强的HIV-1抑制活性,对其进一步探索将有助于发现兼具HIV潜伏库激活效力和抑制病毒复制的双功能先导化合物。本章第二节首次将PROTAC技术应用于HIV-1 RT降解剂的设计中,设计合成了多个以DAPY衍生物和泊马度胺相缀合的小分子,并初步筛选了细胞水平的活性和代表性化合物的靶标活性。所有合成的PROTAC小分子均表现出亚微摩尔到微摩尔水平的HIV-1野生株抑制活性,并且对HIV-1 RT具有较强的抑制活性,特别是该类化合物的细胞毒性极低。化合物ⅢG-3b（EC50=0.16μM,CC50>168.06 μM）是活性最好的化合物,此外,化合物ⅢE-4a、ⅢF-3a、ⅢF-3b、ⅢG-3a和ⅢG-3c也表现出亚微摩尔的抑制活性。我们进一步测试了代表性化合物的溶解度,所测试化合物在酸性、中性和碱性环境中溶解度较好。综上,本论文前两部分针对HIV-1 NNRTIs先导化合物存在的细胞毒性大以及溶解度差的科学问题,综合运用基于靶标的合理药物设计、分子杂合、计算机辅助药物设计等方法,对目前的上市药物RPV和课题组前期发现的先导化合物25a进行了结构多样性修饰,设计合成共91个结构全新的NNRTIs。经细胞及酶水平的生物活性评价、溶解度测定、CYP酶体外抑制试验和初步成药性评价等发现多个高效低毒并具有良好理化性质的先导化合物。第三部分作为一项探索性研究,应用潜伏-激活策略和蛋白质降解策略（PROTAC）设计合成了 48个结构全新的化合物,经过多轮结构优化和活性筛选获得的活性达亚微摩尔水平、细胞毒性极低的先导化合物,也为研发根治艾滋病的药物开辟了新的视角。
陈祥峰,龚昌凯,刘志朋[6]（2019）在《艾司奥美拉唑钠两种砜类杂质的一锅法合成研究》文中指出目的合成艾司奥美拉唑钠两个砜杂质,加强其质量控制。方法以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料,通过一锅法同时合成艾司奥美拉唑钠的两个砜类杂质:5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑（收率为49%）和5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-1-氧代-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑（收率为46%）,总收率为95%。结果与结论两个杂质的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,纯度均高于99.8%,可作为艾司奥美拉唑钠原料药和制剂研究质量控制的标准品。本工艺采用一锅法同时合成两种砜类杂质,该法操作简单、条件温和、纯度高、收率高、成本低。
高迪[7]（2017）在《含有吡啶的苯并咪唑类化合物及其铜配合物的合成和生物活性研究》文中指出恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,因其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。当今全世界60亿人口中,每年约新增800万肿瘤患者,600多万人死于癌症,几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。专家预测肿瘤将成为人类的第一大杀手。长期以来,肿瘤的治疗属于世界性难题,一直是医药科技界面临的一项巨大挑战。当前治疗癌症的主要方法是药物治疗。在过去的三十年里越来越多的金属配合物被作为诊断制剂或作为化疗药物使用。铜是一种很重要的微量金属元素,它在人体内的含量仅次于铁和锌。所有的动物、植物都需要靠它来生存和维持正常的生理机能。对于一些包括能量机理、新陈代谢和DNA合成,尤其是对细胞色素氧化酶、超氧歧化酶、抗坏血酸氧化酶和酪氨酸酶的生化功能,铜都很重要。铜配合物的主要功能为氧化还原作用,在反应中,铜能与氧分子直接反应,产生自由基。有报道称,铜的一些螯合物对治疗某些癌症有一定的效果,铜配合物和铜盐的混合物可以有效地抑制癌细胞增殖,并诱导癌细胞凋亡。另外,研究还发现,铜配合物的抗癌药性优于顺铂类抗癌药物,而且两者的抗癌机理明显不同。铜的活性配合物呈现出与当前临床应用的铂药物不同的反应、生物分配和毒性机理,而且药效更佳,尤其对产生了传统铂药物抗性的人癌细胞有效,虽然在分子基础上关于其作用机制只有很少被报道。因此,铜配合物具有应用前景,至少在理论上具有重要意义。根据文献报道,含有吡啶的苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性,例如抗菌、抗肿瘤、抗结核杆菌等。本论文设计并合成16个结构新颖的含有吡啶的苯并咪唑类化合物作为配体,进一步合成其铜（II）配合物。通过晶体培养得到2个晶体,其中一个是含有吡啶的苯并咪唑类的配体化合物,另一个是其铜配合物。通过单晶衍射分析发现所得铜配合物为双核桥联鳌合结构,并通过HRMS证实其他铜配合物均为双核结构。采用MTT法测试了29个目标化合物的抑制细胞增殖活性,结果显示铜配合物的抗SW480及HepG2活性普遍优于配体化合物,具有一定的细胞增殖抑制活性,具有进一步的研究价值。
蒋栋[8]（2017）在《埃索美拉唑镁及其重要中间体的合成工艺研究》文中研究指明本论文主要介绍了治疗胃食管反流病药物埃索美拉唑镁合成工艺研究及其重要中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成工艺研究两部分。首先,经过对埃索美拉唑镁现有工艺总结对比筛选,选择以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始物料,先经过醚化反应,得到中间体优菲那唑,再进行硫醚的手性氧化,得到埃索美拉唑钠,最后与氯化镁成盐,得到终产品埃索美拉唑镁,成品总收率38%,单杂小于0.1%,HPLC纯度大于99%。经过对各反应合成条件及最终产品的精制方法地优化,得到了反应条件温和产品质量收率稳定的规模化生产工艺。其次,经过对现有合成工艺进行总结筛选,采用廉价易得的对甲氧基苯胺为起始原料,经胺基保护、硝化、水解、催化氢化和缩合闭环5步反应,最终得到2-巯基-5-甲氧基-1-苯并咪唑。本课题选用80%水合肼作为催化氢化的还原剂,还原反应结束后,向所得的中间体的反应液中直接加入CS2、KOH回流反应得到2-疏基-5-甲氧基-1 H-苯并咪唑,产品收率51%。本课题进行的优化主要改进反应条件趋于温和,减少三废的产生;改进后的后处理工艺,大大提高了产品质量和收率,满足埃索美拉唑镁的生产质量要求。
章梦帅,黄湛媛,郑土才,吕亮,金伟珍[9]（2015）在《吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物研究进展》文中指出介绍了吡啶N-氧化物类化合物作为反应产物和中间体等的应用,综述了吡啶类化合物经氧化反应制备吡啶N-氧化物的研究进展,总结了反应所用的氧化剂、催化剂等反应条件。认为目前最常用的过氧化氢在醋酸中的氧化法应解决产物分离和醋酸的高效回收利用问题;以水为溶剂的催化过氧化氢氧化最有发展前景,但需要解决原料的溶解性、产物的分离等问题。应加强对吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物的系统研究,及吡啶N-氧化物在有机合成中的应用研究。
薛琳[10]（2015）在《泮托拉唑钠和埃索美拉唑钠的合成研究》文中进行了进一步梳理泮托拉唑钠和埃索美拉唑钠（S-奥美拉唑钠）属于质子泵抑制剂（PPI）,临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指溃疡、胃食管反流性疾病等一系列疾病。本文对二者的合成工艺进行了研究。泮托拉唑钠合成工艺如下:以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为原料,经缩合、氧化、成盐三步得到泮托拉唑钠。在第一步缩合反应中采用单一水相代替常用的有机和水的混合相,接着将合成所得到的泮托拉唑硫醚中间体萃取到二氯甲烷中,并直接用于下一步反应;在第二步氧化反应中使用次氯酸钠作为氧化剂,详细探讨了氧化剂用量、氧化剂滴加速度及氧化反应温度对泮托拉唑产率和纯度的影响,得出较佳的氧化反应条件为:氧化反应温度为-10-5℃、氧化剂Na ClO和泮托拉唑硫醚的摩尔比为0.9:1、氧化剂的滴加速度为45 min滴完。合成所得到的泮托拉唑钠的纯度可达99.7%以上,总收率可达78.3%。目标产物的结构经红外、紫外、质谱等手段进行了确证。埃索美拉唑钠的合成工艺如下:以2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为起始原料,经氯代、缩合、氧化、成盐四步得到埃索美拉唑钠,其中最关键的步骤是奥美拉唑硫醚的不对称氧化这一步。在此步中,选用甲苯作为溶剂、D-酒石酸二乙酯为手性辅助试剂、钛酸四异丙酯为催化剂、枯烯过氧化氢作为氧化剂,详细探讨了氧化反应温度、氧化剂用量、氧化剂滴加速度、氧化反应时间对埃索美拉唑纯度的影响,得到较佳的不对称氧化反应条件为:氧化反应温度为-5℃,枯烯过氧化氢与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1.1:1,氧化剂滴加时间为3035min滴完,滴完后继续氧化反应3040min。合成所得到的埃索美拉唑钠的纯度可达99.8%以上,对映体纯度达99.95%以上,总收率可达87.4%。所得目标产物的结构经红外、紫外、质谱等手段进行了确证。另外,本文采用高效液相色谱法对埃索美拉唑钠对映体纯度的测定进行了研究,得到测定条件如下:以α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂的手性柱（CHIRALPAK-AGP柱,2.5μm,100mm×4mm）为固定相,用乙腈和磷酸盐缓冲液（pH 6.0）按体积比15:85混合而成的溶液为流动相,用紫外检测器进行测定,检测波长302nm。在此条件下,R-奥美拉唑钠浓度在0.00320.08μg/mL范围内时与其峰面积的线性相关性良好,相关系数R2为0.9996,R-奥美拉唑钠的检测限为0.128ng,埃索美拉唑钠峰和R-奥美拉唑钠峰的分离度大于3.0。
二、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的合成（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的合成（论文提纲范文）
（1）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的合成（论文提纲范文）
| 1 引言 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 仪器和试剂 |
| 2.2 合成 |
| 2.2.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 |
| 2.2.2 4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 |
| 2.2.3 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 |
| 3结果与讨论 |
| 4总结 |
（2）N-O-N/N-S-N型亚铜螯合物的合成及其甲醇氧化羰基化催化性能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 DMC合成路线 |
| 1.2.1 光气法 |
| 1.2.2 酯交换法 |
| 1.2.3 尿素醇解法 |
| 1.2.4 甲醇和CO_2直接合成法 |
| 1.2.5 甲醇氧化羰基化法 |
| 1.2.5.1 甲醇液相氧化羰基化法 |
| 1.2.5.2 甲醇气相氧化羰基化法 |
| 1.3 催化合成DMC的催化剂类型及其反应机理 |
| 1.3.1 氯化亚铜催化剂及其反应机理 |
| 1.3.2 氯化钯催化剂及其反应机理 |
| 1.3.3 无氯铜基型催化剂及其反应机理 |
| 1.3.4 PdCl_2-CuCl_2混合型催化剂及其反应机理 |
| 1.4 含氮配体对催化的影响 |
| 1.4.1 含氮单齿配体 |
| 1.4.2 含氮双齿配体 |
| 1.5 论文设计思路和目的 |
| 第2章 N-O-N型三齿配体及其亚铜配合物的合成与结构表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验条件 |
| 2.2.1 实验药品 |
| 2.2.2 试剂的预处理 |
| 2.2.3 实验设备 |
| 2.3 配体的合成及表征 |
| 2.3.1 二(2-吡啶甲基)醚的合成 |
| 2.3.2 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基呋喃的合成 |
| 2.3.3 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基呋喃衍生物的合成及表征 |
| 2.3.3.1 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二甲氧基呋喃的合成及表征 |
| 2.3.3.2 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二己氧基呋喃的合成及表征 |
| 2.4 配合物的合成与表征 |
| 2.4.1 实验设计 |
| 2.4.2 配合物的合成 |
| 2.4.2.1 Cu_2Cl_2的制备 |
| 2.4.2.2 L1-CuCl配合物的制备 |
| 2.4.2.3 L2-CuCl配合物的制备 |
| 2.4.3 配合物结构表征与讨论 |
| 2.4.3.1 配体及其配合物的UV-Vis图 |
| 2.4.3.2 配合物的XPS图 |
| 2.4.3.3 N-O-N型配合物的TGA图 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 关于二(2-吡啶甲基)醚的合成 |
| 2.5.2 关于2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基呋喃的合成 |
| 2.5.3 关于2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基呋喃衍生物的合成 |
| 2.5.4 关于配合物的合成 |
| 2.6 本章小结 |
| 第3章 N-S-N型三齿配体及其亚铜配合物的合成与结构表征 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验条件 |
| 3.2.1 实验药品 |
| 3.2.2 实验设备 |
| 3.3 配体的合成及表征 |
| 3.3.1 二(2-吡啶甲基)硫醚的合成 |
| 3.3.2 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基噻吩的合成 |
| 3.3.3 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基噻吩衍生物的合成 |
| 3.3.3.1 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二甲氧基噻吩的合成 |
| 3.3.3.2 2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二己氧基噻吩的合成 |
| 3.4 配合物的合成与表征 |
| 3.4.1 实验设计 |
| 3.4.2 配合物的合成 |
| 3.4.2.1 L3-CuCl配合物的制备 |
| 3.4.2.2 L4-CuCl配合物的制备 |
| 3.4.3 配合物结构表征与讨论 |
| 3.4.3.1 配合物及配体的UV-Vis图 |
| 3.4.3.2 配合物的XPS图 |
| 3.4.3.3 N-S-N型配合物的TGA图 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 关于二(2-吡啶甲基)硫醚的合成 |
| 3.5.2 关于2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基噻吩的合成 |
| 3.5.3 关于2,5-二(2-吡啶基)-3,4-二羟基噻吩衍生物的合成 |
| 3.6 本章小结 |
| 第4章 对配合物进行甲醇氧化羰基化反应的催化性能研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验条件 |
| 4.2.1 实验药品 |
| 4.2.2 实验设备 |
| 4.3 催化剂性能测试 |
| 4.3.1 程序升温装置的温度设定 |
| 4.3.2 高压反应步骤 |
| 4.3.3 GC测试条件设定 |
| 4.3.4 定量分析 |
| 4.3.5 标准曲线的绘制 |
| 4.3.5.1 DMC标准曲线 |
| 4.3.5.2 MA标准曲线 |
| 4.3.5.3 DMM标准曲线 |
| 4.4 氧化羰基化实验 |
| 4.5 数据分析公式 |
| 4.6 实验数据处理与分析 |
| 4.6.1 无催化剂对照组实验数据及分析 |
| 4.6.2 L1-CuCl催化数据及分析 |
| 4.6.3 L2-CuCl催化数据及分析 |
| 4.6.4 L3-CuCl催化数据及分析 |
| 4.6.5 L4-CuCl催化数据及分析 |
| 4.6.6 L5-CuCl催化数据及分析 |
| 4.6.7 L6-CuCl催化数据及分析 |
| 4.7 结果与讨论 |
| 4.8 本章小结 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 附录:攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（3）基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 注释表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 胶原蛋白与胶原脯氨酰-4-羟化酶(Collagen prolyl 4-hydroxylase,C-P4H) |
| 1.1.1 胶原蛋白的结构 |
| 1.1.2 胶原蛋白的分泌与C-P4H的关系 |
| 1.2 C-P4H的结构与功能 |
| 1.2.1 C-P4H的结构 |
| 1.2.2 C-P4H的功能 |
| 1.3 C-P4H的羟基化机制 |
| 1.4 C-P4H与疾病的关系 |
| 1.4.1 C-P4H与纤维化疾病的关系 |
| 1.4.2 C-P4H与癌症的关系 |
| 1.5 C-P4H抑制剂研究进展 |
| 1.5.1 α-酮戊二酸类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.2 金属离子类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.3 金属螯合剂类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.4 基质类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.5 其它类C-P4H抑制剂 |
| 1.6 肾靶向给药方式 |
| 1.6.1 肾靶向药物的意义 |
| 1.6.2 肾靶向策略 |
| 1.7 课题研究内容与意义 |
| 第2章 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选 |
| 2.1 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物的设计 |
| 2.2 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物合成路线的设计与选择 |
| 2.2.1 4-甲氧基-2’2-联吡啶类衍生物的合成方法分析 |
| 2.2.2 目标化合物的合成路线设计 |
| 2.3 实验结果与讨论 |
| 2.3.1 5-((苄氧基)羰基)-4'-甲氧基-5'-(甲氧基羰基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化物的合成研究 |
| 2.3.2 4'-甲氧基-5'-(甲氧基羰基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸衍生物的合成 |
| 2.3.3 细胞和阳性对照药的选择 |
| 2.3.4 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 2.4 本章小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 2.5.1 仪器与试剂 |
| 2.5.2 合成部分 |
| 2.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第3章 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选. |
| 3.1 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的设计 |
| 3.2 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的合成路线 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 2-氰基吡啶-5-甲酸乙酯的合成研究 |
| 3.3.2 1,2,3-三嗪-5-羧酸苄酯的合成研究 |
| 3.3.3 2-(2-吡啶)嘧啶骨架衍生物的合成 |
| 3.3.4 细胞和阳性对照药的选择 |
| 3.3.5 2-(2-吡啶基)嘧啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 3.4 本章小结 |
| 3.5 实验部分 |
| 3.5.1 仪器与试剂 |
| 3.5.2 合成部分 |
| 3.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第4章 咪唑并萘啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选 |
| 4.1 咪唑并萘啶类衍生物的设计 |
| 4.2 咪唑并萘啶类衍生物合成路线的设计与选择 |
| 4.2.1 咪唑并萘啶类衍生物的合成方法分析 |
| 4.2.2 目标化合物的合成路线设计 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成研究 |
| 4.3.2 8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸苄酯的合成研究 |
| 4.3.3 8-(乙氧基羰基)-7-氧代-7,10-二氢咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-3-羧酸衍生物的合成研究 |
| 4.3.4 细胞和阳性对照药的选择 |
| 4.3.5 咪唑并萘啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 4.4 本章小结 |
| 4.5 实验部分 |
| 4.5.1 仪器与试剂 |
| 4.5.2 合成部分 |
| 4.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第5章 化合物3-12q与3-12u的抗纤维化机制研究 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.2 化合物的选择 |
| 5.3 化合物3-12q和3-12u的C-P4H活性研究 |
| 5.3.1 C-P4H抑制活性测试实验方法 |
| 5.3.2 C-P4H抑制活性测试实验结果分析 |
| 5.4 化合物3-12q和3-12u体外抑制总胶原蛋白活性研究 |
| 5.4.1 天狼猩红染色实验方法 |
| 5.4.2 天狼猩红染色实验结果分析 |
| 5.5 化合物3-12q和3-12u体外抑制胶原蛋白Ⅰ活性研究 |
| 5.5.1 体外抑制胶原蛋白I活性评价方法 |
| 5.5.2 体外抑制胶原蛋白Ⅰ活性评价结果分析 |
| 5.6 本章小结 |
| 第6章 肾靶向载体连接片段的设计、合成与体外释放 |
| 6.1 肾靶向载体结构片段的设计 |
| 6.2 肾靶向C-P4H抑制剂的合成 |
| 6.2.1 肾靶向谷氨酰胺载体结构片段的合成 |
| 6.2.2 化合物的选择与三个肾靶向C-P4H抑制剂的合成路线 |
| 6.3 体外释放及稳定性试验 |
| 6.3.1 体外释放及稳定性实验方法 |
| 6.3.2 体外释放及稳定性结果分析 |
| 6.4 本章小结 |
| 6.5 实验部分 |
| 6.5.1 仪器与试剂 |
| 6.5.2 合成部分 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介及科研成果 |
| 感谢 |
（4）艾司奥美拉唑镁的合成工艺及质量研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 消化系统相关疾病 |
| 1.1.1 消化性溃疡病(PUD) |
| 1.1.2 胃食管反流性疾病(GERD) |
| 1.1.3 反流性食管炎(RE) |
| 1.1.4 幽门螺杆菌感染(Hp) |
| 1.2 艾司奥美拉唑药理学综述 |
| 1.2.1 艾司奥美拉唑药动学 |
| 1.2.2 艾司奥美拉唑的药效学 |
| 1.2.3 艾司奥美拉唑的临床疗效 |
| 1.2.4 艾司奥美拉唑的药物相互作用 |
| 1.2.5 艾司奥美拉唑的不良反应 |
| 1.3 艾司奥美拉唑合成方法概述 |
| 1.3.1 合成路线一 |
| 1.3.2 合成路线二 |
| 1.3.3 合成路径三 |
| 1.3.4 合成路径四 |
| 1.4 课题的研究意义及主要内容 |
| 第2章 艾司奥美拉唑镁的合成工艺及优化 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验药品或试剂 |
| 2.2 艾司奥美拉唑硫醚的合成工艺研究 |
| 2.2.1 艾司奥美拉唑硫醚的制备及其表征 |
| 2.2.2 艾司奥美拉唑硫醚的工艺参数优化 |
| 2.3 艾司奥美拉唑钾的合成工艺研究 |
| 2.3.1 艾司奥美拉唑钾的制备及其表征 |
| 2.3.2 艾司奥美拉唑钾的工艺参数优化 |
| 2.4 艾司奥美拉唑镁的合成工艺研究 |
| 2.4.1 艾司奥美拉唑镁的制备及其表征 |
| 2.4.2 艾司奥美拉唑镁的工艺参数优化 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 艾司奥美拉唑镁的质量研究 |
| 3.1 实验仪器与材料 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验药品或试剂 |
| 3.2 艾司奥美拉唑镁的质量研究 |
| 3.2.1 艾司奥美拉唑镁的外观气味 |
| 3.2.2 艾司奥美拉唑镁的溶解度 |
| 3.2.3 艾司奥美拉唑镁的水分测定 |
| 3.2.4 艾司奥美拉唑镁的纯度 |
| 3.2.5 艾司奥美拉唑镁的吸光度 |
| 3.2.6 艾司奥美拉唑镁的镁含量 |
| 3.2.7 艾司奥美拉唑镁的含量测定 |
| 3.2.8 艾司奥美拉唑镁的异构体检查 |
| 3.3 小结 |
| 第4章 结论与展望 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要科研成果 |
（5）基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 HIV-1病毒及其抑制剂 |
| 一、HIV-1病毒结构 |
| 二、HIV-1复制周期 |
| 三、抗艾滋病治疗现状 |
| 第二节 逆转录酶和非核苷类逆转录酶抑制剂 |
| 一、逆转录酶的结构和功能 |
| 二、逆转录酶抑制剂及其作用机制 |
| 三、非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展 |
| 四、非核苷类逆转录酶抑制剂存在的问题 |
| 五、NNRTIs的合理药物设计 |
| 第三节 基于新策略的抗艾滋病药物研究 |
| 一、抗HIV潜伏感染研究 |
| 二、靶向诱导蛋白质降解作为药物研发策略 |
| 第四节 本章小节 |
| 第二章 靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 一、二芳基嘧啶类NNRTIs先导化合物的结合模式 |
| 二、靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs研究进展 |
| 三、靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线与步骤 |
| 第三节 目标化合物的活性评价 |
| 一、活性测试方法 |
| 二、活性测试结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的分子对接研究 |
| 一、IA、IB和IC的分子模拟分析 |
| 第五节 化合物的溶解度测定和成药性评价 |
| 一、化合物的溶解度测定和理化性质预测 |
| 二、化合物IB-4c对CYP酶体外抑制试验 |
| 第六节 本章小结 |
| 第三章 基于“四点药效团模型”的噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线与步骤 |
| 第三节 目标化合物的抗HIV-1活性评价 |
| 一、活性测试方法 |
| 二、活性测试结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的分子对接和分子动力学模拟研究 |
| ⅡA和ⅡB的分子模拟分析 |
| 第五节 体内药代动力学研究及急性毒性评价 |
| 一、代表性化合物ⅡB-5p的药代动力学性质研究 |
| 二、代表性化合物ⅡB-5p的毒性评价 |
| 第六节 本章小节 |
| 第四章 基于新策略的抗艾滋病药物研究 |
| 第一节 HIV-1潜伏感染激活剂的设计、合成与活性评价 |
| 一、HIV潜伏感染激活剂的研究进展 |
| 二、HIV潜伏感染激活剂的设计 |
| 三、化合物的合成 |
| 四、化合物的活性评价 |
| 第二节 基于PROTAC的HIV-1 RT降解剂的设计、合成与活性评价 |
| 一、化合物的设计 |
| 二、目标化合物的合成 |
| 三、目标化合物的活性评价 |
| 四、化合物的溶解度测定 |
| 第三节 本章小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 一、基于靶标结构的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性研究 |
| 二、基于新策略的HIV-1先导化合物的设计、合成与活性评价 |
| 三、本论文创新点 |
| 四、不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 一、对本课题进一步的改造思路 |
| 二、新一代抗艾滋病药物的发展 |
| 参考文献 |
| 部分代表性化合物谱图 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间科研及奖励情况 |
| 附件 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（6）艾司奥美拉唑钠两种砜类杂质的一锅法合成研究（论文提纲范文）
| 1 杂质来源及合成路线 |
| 2 合成实验 |
| 2.1 5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑 (1) 和 |
| 2.2 5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑 (1) 和 |
| 3 讨论 |
| 3.1 次氯酸钠投料量对反应收率的影响 |
| 3.2 氧化反应温度对反应收率的影响 |
（7）含有吡啶的苯并咪唑类化合物及其铜配合物的合成和生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 抗肿瘤药物的研究进展 |
| 1.2 金属抗肿瘤配合物的研究进展 |
| 1.3 铜配合物的研究进展 |
| 第二章 目标化合物的设计 |
| 2.1 苯并咪唑类化合物的生物活性 |
| 2.2 苯并咪唑类化合物作为配体的配合物的生物活性 |
| 2.3 目标化合物的设计 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 含有吡啶基团的苯并咪唑类化合物的合成 |
| 3.2 铜配合物的合成 |
| 3.3 目标化合物的波谱解析 |
| 3.4 2-[(3,4-二甲氧基2吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑及其硫酸铜配合物的晶体结构 |
| 3.5 目标化合物的药理活性 |
| 3.6 分子对接结果分析 |
| 第四章 实验部分 |
| 4.1 化学实验部分 |
| 4.2 药理实验部分 |
| 4.3 晶体培养部分 |
| 4.4 分子对接部分 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位学习期间发表论文列表 |
| 致谢 |
| 附图 |
（8）埃索美拉唑镁及其重要中间体的合成工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 胃食管反流性疾病与质子泵抑制剂 |
| 1.3 质子泵抑制剂埃索美拉唑镁 |
| 1.4 文献报道的埃索美拉唑镁的合成路线 |
| 1.4.1 合成路线一 |
| 1.4.2 合成路线二 |
| 1.4.3 合成路线三 |
| 1.4.4 合成路线四 |
| 1.4.5 合成路线五 |
| 1.5 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成研究进展 |
| 1.6 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的主要合成路线 |
| 1.6.1 合成路线一 |
| 1.6.2 合成路线二 |
| 1.6.3 合成路线三 |
| 1.6.4 合成路线四 |
| 1.7 课题的选题意义和研究内容 |
| 第二章 实验部分 |
| 2.1 仪器和试剂 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试剂与原料 |
| 2.2 埃索美拉唑合成实验步骤 |
| 2.2.1 合成路线 |
| 2.2.2 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(优菲那唑)的制备 |
| 2.2.3 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备 |
| 2.2.4 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备 |
| 2.3 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑合成实验步骤 |
| 2.3.1 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑合成路线 |
| 2.3.2 对甲氧基乙酰苯胺的制备 |
| 2.3.3 2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺的制备 |
| 2.3.4 2-硝基-4-甲氧基苯胺的制备 |
| 2.3.5 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的制备 |
| 第三章 埃索美拉唑合成工艺研究结果与讨论 |
| 3.1 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(优菲那唑)的制备研究 |
| 3.1.1 醚化反应体系溶剂的选择 |
| 3.1.2 醚化反应体系温度的选择 |
| 3.1.3 醚化反应体系反应时间的选择 |
| 3.1.4 醚化反应后处理溶剂的选择 |
| 3.2 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备研究 |
| 3.2.1 手性氧化反应体系溶剂的选择 |
| 3.2.2 手性氧化反应体系中过氧化氢异丙苯滴加后的反应时间条件的选择 |
| 3.2.3 手性氧化反应体系中反应溶剂的选择 |
| 3.2.4 手性氧化反应中反应环境的选择 |
| 3.2.5 手性氧化反应体系中反应后处理pH值的选择 |
| 3.3 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁(埃索美拉唑镁)的制备 |
| 3.3.1 成盐反应体系中埃索美拉唑钠与六水合氯化镁的投料比的选择 |
| 3.3.2 成盐反应体系温度的选择 |
| 3.3.3 成盐反应体系反应时间的选择 |
| 3.3.4 成盐反应体系中溶剂的选择 |
| 3.4 杂质分析 |
| 3.4.1 起始原料ESMS-02引入的杂质 |
| 3.4.2 醚化反应引入的杂质 |
| 3.4.3 氧化反应引入的杂质 |
| 3.4.4 5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫酰基)-1H-苯并咪唑(杂质D)的合成方法 |
| 3.4.5 4-甲氧基-2-(RS)-(((5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基)甲基)-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(杂质E)的合成方法 |
| 3.4.6 5-甲氧基-2-((R)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑(杂质F)的合成方法 |
| 3.5 有关物质的检测 |
| 3.5.1 埃索美拉唑镁的HPLC检测条件 |
| 3.5.2 溶液配制(避光) |
| 3.6 手性异构物 |
| 3.6.1 色谱条件 |
| 3.6.2 溶液配制(避光) |
| 3.7 水分的检测 |
| 3.8 重金属的检测 |
| 3.9 氯化物的检测 |
| 3.10 埃索美拉唑镁的结构解析 |
| 3.10.1 红外光谱(IR) |
| 3.10.2 质谱(MS) |
| 3.10.3 核磁共振谱(~1H NMR) |
| 3.10.4 核磁共振谱(~(13)C-NMR) |
| 3.10.5 镁原子吸收 |
| 3.10.6 X射线粉末晶体衍射 |
| 3.11 本章小结 |
| 第四章 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑合成工艺研究结果与讨论 |
| 4.1 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的制备研究 |
| 4.2 2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺的混酸比例的选择 |
| 4.3 2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺合成的反应温度的选择 |
| 4.4 2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺合成的反应时间的选择 |
| 4.5 4-甲氧基苯二胺还原反应中还原剂浓度的选择 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（9）吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物研究进展（论文提纲范文）
| 1 过氧化氢氧化制备吡啶 N-氧化物 |
| 2 其他氧化剂氧化制备吡啶 N-氧化物 |
| 3 结束语 |
（10）泮托拉唑钠和埃索美拉唑钠的合成研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 质子泵抑制剂概述 |
| 1.1.1 质子泵抑制剂的作用机理 |
| 1.1.2 质子泵抑制剂的种类 |
| 1.2 泮托拉唑钠的合成 |
| 1.3 埃索美拉唑钠的合成 |
| 1.4 本课题的研究意义及研究内容 |
| 第二章 泮托拉唑钠的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 所用仪器 |
| 2.2.2 所用试剂 |
| 2.2.3 液相色谱测定条件 |
| 2.2.4 泮托拉唑硫醚（4）的制备 |
| 2.2.5 泮托拉唑钠（1）的制备 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 泮托拉唑硫醚的制备 |
| 2.3.2 泮托拉唑钠的制备 |
| 2.3.3 泮托拉唑钠的结构确证 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 埃索美拉唑钠的合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 所用仪器 |
| 3.2.2 所用试剂 |
| 3.2.3 液相色谱测试条件 |
| 3.2.4 溶液的配制 |
| 3.2.5 试验方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 奥美拉唑硫醚的制备 |
| 3.3.2 埃索美拉唑的制备 |
| 3.3.3 埃索美拉唑钠的结构确证 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 埃索美拉唑钠对映体纯度的测定 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 所用仪器 |
| 4.2.2 所用试剂 |
| 4.2.3 溶液的配制 |
| 4.2.4 液相色谱测定条件 |
| 4.2.5 试验方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 专属性实验 |
| 4.3.2 系统适用性试验 |
| 4.3.3 检测限与定量限 |
| 4.3.4 线性和范围 |
| 4.3.5 精密度试验 |
| 4.3.6 耐用性试验 |
| 4.4 结论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
四、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的合成（论文参考文献）
- [1]4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的合成[J]. 李莹,唐春燕,许方亮,李立威. 广东化工, 2021(15)
- [2]N-O-N/N-S-N型亚铜螯合物的合成及其甲醇氧化羰基化催化性能研究[D]. 刘昌盛. 湖北大学, 2021(01)
- [3]基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成[D]. 顾一飞. 吉林大学, 2021(01)
- [4]艾司奥美拉唑镁的合成工艺及质量研究[D]. 刘振涛. 齐鲁工业大学, 2020(02)
- [5]基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价[D]. 周忠霞. 山东大学, 2020(11)
- [6]艾司奥美拉唑钠两种砜类杂质的一锅法合成研究[J]. 陈祥峰,龚昌凯,刘志朋. 中国药物化学杂志, 2019(01)
- [7]含有吡啶的苯并咪唑类化合物及其铜配合物的合成和生物活性研究[D]. 高迪. 贵州大学, 2017(03)
- [8]埃索美拉唑镁及其重要中间体的合成工艺研究[D]. 蒋栋. 浙江工业大学, 2017(01)
- [9]吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物研究进展[J]. 章梦帅,黄湛媛,郑土才,吕亮,金伟珍. 化工生产与技术, 2015(03)
- [10]泮托拉唑钠和埃索美拉唑钠的合成研究[D]. 薛琳. 长沙理工大学, 2015(04)